纳米药物制剂实验仪器(纳米药物制剂)

纳米药物制剂是指运用纳米载体技术研究开发的一类新型药物制剂，其主要是由纳米载体通过静电吸附、共价或非共价连接等方式将药物结合在载体表面或直接将药物包裹在载体内部制成。

自1971年Ryman等首次提出将脂质体用于药物载体以来，纳米药物制剂开始成为医药学领域开发的热点。1990年，首个纳米药物制剂两性霉素B脂质体（商品名AmBisome）在爱尔兰成功获批上市，纳米药物制剂进入了快速发展时期，而2018年首个纳米抗体药物Cabilivi的成功上市，标志着纳米药物制剂开启了一个新的发展阶段。

目前，全球已获批上市的纳米药物制剂有60多种，临床在研的超过200种，其中以抗肿瘤药物为主，也包括抗病毒药物、抗炎药物、多肽蛋白药物、核酸药物以及疾病诊断成像用药等。与药物的其他剂型相比，纳米药物制剂具有改善药物的稳定性、延长体内循环时间、增加安全性以及能够实现靶向递送的优点，在改善药物的组织分布进而提高生物利用度方面表现出巨大的潜力。

纳米载体通常是指由天然或合成高分子材料制成、粒径在10～100 nm的一类新型载体。近年来，随着高分子材料学的迅速发展，各类纳米载体不断被开发，目前应用于药物制剂领域的纳米载体可分为脂质体、聚合物纳米载体、无机纳米载体、自组装纳米载体等（图1），涉及抗肿瘤药物、抗病毒药物、抗炎药物、神经退行性疾病药物、抗疟疾药物、核酸药物、疫苗以及诊断药物等多个领域。

1　脂质体纳米药物制剂

脂质体纳米药物制剂是一种将脂质纳米载体（简称脂质体）与药物相结合，实现药物靶向递送的新型载体药物制剂，是目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的纳米药物制剂中最常见的制剂类型，也是临床转化最成功的一类纳米药物制剂，脂质体由亲水性的头部和疏水性的尾部组成，药物可根据其水溶性大小被选择性地包裹在脂质双分子层的亲水部位或疏水部位而形成以球体为代表的微型泡囊体。

脂质体主要是通过与细胞膜融合将药物送到细胞内部。纳米药物制剂在体内的药动学特性受到纳米载体粒径、形态、表面电荷、制备材料及表面修饰物等多种因素的影响。基于脂质体性质的多样性，研究人员也在尝试设计不同类型的脂质体以求进一步提高药物递送效率（图1-a）。有研究者利用聚乙二醇（PEG）对脂质体表面进行修饰，以改善药物的理化稳定性、降低吞噬细胞的摄取从而延长体内的循环时间；2018年，FDA批准的首个siRNA药物Onpattro®（Patisiran阳离子脂质体注射液）利用阳离子脂质体向肝脏递送siRNA来治疗遗传性多发性神经病。

此外，针对不同靶部位独特的生理特点设计的pH/温度/光敏感性脂质体、两种敏感响应的组合脂质体以及磁响应脂质体等也相继成为研究的热点。基于脂质体纳米载体技术，杜克大学和Celsion公司联合开发了一种温敏PEG化的阿霉素脂质体ThermoDox®，主要用于治疗原发性肝癌，目前尚处于临床研究阶段。Merrimack制药公司开发了一种低密度PEG化的脂质体OnivydeTM（伊立替康脂质体），用于治疗转移性胰腺癌，于2015年获批上市。辉瑞和BioNTech公司基于mRNA的PEG化脂质纳米制剂药物Comiranty®（脂质体，mRNA新冠疫苗）于2021年8月获得FDA批准。上述研究成果也证实了脂质体纳米药物制剂的广阔应用前景。

2　无机纳米药物制剂

无机纳米药物制剂因具有比表面积大、表面化学性质可调节等优势而被广泛用于医药领域。其中无机纳米载体可通过物理或化学方法与药物结合形成纳米药物制剂［17］。目前应用于药物制剂领域的无机纳米载体主要涉及金属纳米粒子（包括磁性纳米粒子、金纳米粒子、铜纳米粒子、氧化铁纳米粒子、层状双金属氢氧化物等）、非金属材料的纳米粒子（包括介孔纳米粒子、羟基磷石灰纳米粒子、氧化石墨烯纳米粒子等）以及智能纳米粒子（也称为刺激响应型纳米粒子，图1-b）。

目前处于临床转化阶段的无机纳米药物制剂主要有由二氧化硅-金组合成的AuroLase-用于肺癌的光热治疗、以及由二氧化硅组成的Cornell Dots-用于黑色素瘤和脑瘤的治疗。

3　聚合物纳米药物制剂

目前文献报道的聚合物纳米载体的形态结构主要有微球和微囊2种，并可进一步分为聚合体、胶束和树枝状大分子（图1-c）。药物可通过物理包埋或者化学键合的方式结合到聚合物纳米载体中制成纳米药物制剂。且可通过改变载体的组成、稳定性、响应性以及表面电荷等对纳米药物制剂的体内药动学行为进行调控。

Wang等制备了一种可根据微环境的变化实现电荷转变的聚合物纳米载体，其本身带负电，在酸性肿瘤微环境的刺激下，可转变为带正电，电荷的翻转增加了siRNAs 的细胞摄取量，有效地抑制了调节肿瘤血管生成的Ng-B受体在肿瘤组织中的表达，达到抗肿瘤的效果。

Ding等设计的聚合物多巴胺纳米载体，其表面包覆有多巴胺，这使得载体具备了光热活性，在肿瘤局部激光的作用下，聚多巴胺产生的热量可使纳米载体迅速破裂释放药物，从而使药物的释放更加精确。

Fang等以PEG化聚己内酯为载体，开发了用于治疗脑胶质瘤的纳米药物制剂紫杉醇，实验结果显示，该纳米药物制剂在改善了紫杉醇溶解性的同时提高了药效。

Sharma等制备了聚合物纳米药物制剂甲氨蝶呤，并以转铁蛋白和叶酸对纳米载体进行修饰，旨在解决甲氨蝶呤难以通过血脑屏障的问题，该研究数据表明，制备的纳米药物制剂成功跨越血脑屏障进入脑肿瘤细胞。

Liang等开发了一种以磷酰胆碱聚合物为载体的蛋白纳米胶囊，该纳米药物制剂能够延长包载蛋白的半衰期，提高药效。

此外，还有喜树碱纳米颗粒CRLX101、多烯紫杉醇纳米颗粒Docetaxel-PNP、雷帕霉素纳米颗粒ABI-009等多种纳米药物制剂已处于临床试验阶段。

1.4　自组装纳米药物制剂

自组装纳米载体是指有机分子通过非共价的超分子作用力（氢键、范德华力、静电作用等）自发聚集形成的稳定的聚集体（图1-d）。其又可细分为单组分、双组分、多组分自组装纳米载体。Wu等在室温下通过自组装载体制备了用于胃癌局部治疗的紫杉醇-丝蛋白纳米粒，研究发现，该纳米粒可被人的胃癌细胞特异性吸收，抗肿瘤效果显著。2005年，白蛋白结合型紫杉醇纳米粒在美国上市，作为一种自组装纳米药物制剂，与紫杉醇的普通制剂相比，显著增加了肿瘤间质中的药物浓度，提高了抗肿瘤活性。郑姣妮课题组设计了一种环糊精-叶酸纳米药物载体，该载体可以包载疏水性药物靶向肿瘤细胞，提高药物的治疗效果。

5　其他载体纳米药物制剂

除了常见的纳米药物制剂类型，近年来，智能型纳米药物制剂也是纳米药物制剂领域研发的热点，其可通过pH值、光强、氧化还原电位等环境条件的变化来控制载体包载的药物释放，提高了药物被释放的可控性，大幅度提高了药物的靶向性，改善药物递送效果。

此外，基于光热疗法和光动力疗法的新纳米载体也展示出较好的研发潜力。柯文东设计了一种多肽桥连的嵌段聚合物载体，旨在实现对抗肿瘤药物阿霉素的高效递送。在基质金属蛋白酶（MMP-2）过量表达的肿瘤环境中，该载体会发生去PEG化，而胶束表面残留的三肽序列能够促进药物在肿瘤组织的渗透以及细胞对药物的摄取。复旦大学药学院陆伟跃教授研究团队与加州大学圣地亚哥分校张良方教授研究团队合作研制了一种智能纳米药物制剂，该纳米药物制剂可“绕开”血-脑肿瘤屏障到达肿瘤细胞，且毒副作用小，安全性高。

来 源：仲曼，胡慧慧，缪明星，何华，郝琨．纳米药物制剂体内分析方法及药动学研究进展和问题策略分析 [J]. 药物评价研究, 2022, 45(7): 1413-1425.