利福平耐药的结核不死的癌症(年度综述耐多药利福平耐药结核病化学治疗年度进展2022)
作者：于佳佳 唐神结
单位：首都医科大学附属北京胸科医院结核病临床医学中心 北京市结核病胸部肿瘤研究所
引用本文: 于佳佳, 唐神结. 耐多药/利福平耐药结核病化学治疗年度进展2022 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(1) : 62-66. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221030-00853.
目前，我国耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）的发病人数居世界第四位，防治形势依然十分严峻。化学治疗作为MDR/RR-TB治疗的最重要手段，国内外同道在2022年度对此进行了一系列研究和探索。化学治疗新药delpazolid、sutezolid、telacebec及我国自主研发的抗结核新药吡法齐明、舒达吡啶、JBD0131等尚处于临床试验阶段。对贝达喹啉、利奈唑胺、德拉马尼、普托马尼等已上市药物的有效性、安全性、耐受性、不良反应和耐药问题等进行了广泛的研究。同时，各国学者对以新药为核心的不同化学治疗新方案也进行了较为深入的探讨。本文就2021年10月至2022年9月的以上进展作一综述。
近1年来，结核病的治疗进展主要集中在耐多药/利福平耐药结核病（multidrug/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）化学治疗方面。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2022年全球结核病报告显示 ［ 1］ ，全球2021年新发MDR/RR-TB患者45万例，MDR/RR-TB治疗成功率仅为60%。目前，MDR/RR-TB的治疗仍然存在疗程长、治疗费用高、不良反应大、治愈率低等问题，是结核病防治工作者所面临的棘手难题。本文对（2021年10月1日至2022年9月30日）国内外有关MDR/RR-TB化学治疗药物和方案重要文献进行综述，希望对国内同道有所帮助。
目前有10余种抗结核治疗新药正在临床试验中。2022年已有数种新药临床试验研究结果发布，包括2种新噁唑烷酮类和1种咪唑并吡啶类药物。delpazolid（LCB01-0371）为新噁唑烷酮类药物，杀菌药，其与结核分枝杆菌23rRNA结合从而抑制蛋白质合成。韩国学者Kim等［ 2］ 进行的1项delpazolid早期杀菌活性（early bactericidal activity，EBA）研究发现，应用800 mg 1次/d、400 mg 2次/d、800 mg 2次/d、1 200 mg 1次/d后，CFU每天下降值分别为（0.044±0.016）、（0.053±0.017）、（0.043±0.016）、（0.019±0.017）log CFU/ml，表明其EBA良好，且未发生与研究药物有关的严重不良事件（serious adverse event，SAE）。另一种新噁唑烷酮类药物sutezolid（PNU100480）人体试验结果显示具有良好的安全性和耐受性［ 3］ 。telacebec（Q203）为咪唑并吡啶类药物，通过抑制结核分枝杆菌ATP合成而发挥杀菌作用。其作用靶点为细胞色素B亚单位，使细胞内的ATP迅速耗竭。Ⅰ期临床试验结果显示，不同剂量的telacebec受试者均可耐受，且未发生SAE。其达峰时间2.0~3.5 h，且浓度-时间曲线下面积（area under the concentration-time curve，AUC）值与其剂量成正比［ 4］ 。我国自主研发的1.1类新药吡法齐明（pyrifazimine，TBI-166）、舒达吡啶（sudapyridine，WX-081）具有良好的抗结核分枝杆菌及耐药结核分枝杆菌作用，目前尚在进行临床试验研究，期待其能早日应用于临床［ 5, 6, 7, 8］ 。而另一由我国研制的德拉马尼类同剂JBD0131对MDR-TB菌株也具有较强的抗菌活性，其最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）值为0.004~0.250 mg/L，MIC50 为0.011 mg/L，MIC90 为0.035 mg/L，MDR-TB与药物敏感结核分枝杆菌菌株之间MIC值差异无统计学意义。口服吸收良好，无明显蓄积，QT间期延长不明显。Ⅰ期临床试验已在中国完成（CTR20202308）［ 9］ 。 利奈唑胺（linezolid，Lzd）是噁唑烷酮类抗生素，用于治疗革兰阳性球菌引起的感染。近年来，WHO及我国指南推荐作为治疗MDR/RR-TB的核心药物。2022年中华医学会结核病学分会更新了“利奈唑胺抗结核治疗专家共识”［ 10］ 。新共识中包含了Lzd的分子结构与作用机制、药效学研究、药代动力学研究、临床应用研究、适应证、禁忌证及相对禁忌证、剂量、用法及化疗方案的制定、不良反应和临床应用注意事项等部分，尤其是添加了Lzd的耐药机制，并根据推荐意见分级的评估、制订及评价方法对医学证据进行评级和推荐。该共识对指导Lzd在我国的临床应用起到了重要作用。Lzd可引起骨髓抑制、周围神经炎和视神经炎等不良反应［ 11］ 。一些研究发现，Lzd血药浓度>2 mg/L时容易引起严重不良反应，将Lzd每天使用剂量从1 200 mg减少到600 mg可预防60%患者发生严重贫血（90%CI 45%~72%），建议最佳给药方案为：体重<50 kg患者为450 mg/d，≥50 kg患者为600 mg/d［ 12, 13, 14］ 。我国共识推荐的降阶梯疗法和中低剂量疗法均可供选择［ 10］ 。中国学者Qiao等［ 15］ 采用以Lzd为基础的化疗方案治疗耐多药脊柱结核术后患者取得了满意的临床疗效，但不良反应发生率较高。 硝基咪唑类两种新药德拉马尼（delamanid，Dlm）和普托马尼（pretomanid，Pa）已应用于临床。Dlm已在我国上市，从临床应用情况来看其治疗MDR/RR-TB具有一定的临床疗效，安全性也比较好。1项荟萃分析系统性全面评估了Dlm治疗MDR-TB的有效性和安全性。结果显示，在22项观察性研究中，含Dlm方案的总治疗成功率为80.9%（95%CI 72.6%~87.2%），而含Dlm和Bdq方案的总治疗成功率为75.2%（95%CI 68.1%~81.1%）；在3项试验性研究中，含Dlm方案的总治疗成功率为72.5%（95%CI 44.2%~89.8%）；含Dlm方案QTc间期延长发生率为2.4%（4/165），而含Dlm和Bdq方案QTc间期延长发生率为12.8%（55/427）［ 16］ 。一些研究显示，即使是婴幼儿应用Dlm也是安全的［ 17, 18, 19］ 。WHO在儿童及青少年结核病治疗指南中明确指出，Dlm可应用于3岁以下的儿童［ 20］ 。研究显示，Pa具有良好的早期杀菌活性，含Pa方案治疗耐多药结核病的成功率均在90%以上［ 21］ 。来自1项Ⅰ期临床试验研究显示，中国人群的耐受性良好，且药代动力学指标与他国人群基本一致［ 22］ 。相信Pa不久将会在我国上市。 研究最为活跃且最受关注的抗结核新药还是近50年来第1个上市的抗结核新药贝达喹啉（bedaquiline，Bdq），2022年度有关Bdq治疗MDR/RR-TB的相关文献多达100余篇，充分展示了该药得到了广泛的临床应用和业界的普遍认可。随着Bdq在临床上的应用，其耐药问题也受到了关注。研究显示，Bdq耐药发生率在3.8%~15.3%，主要与Rv0678 基因突变有关，同时与不良治疗结局也有相关性，部分耐药为原发性耐药，也有为Bdq治疗过程中出现的耐药，因此，应引起临床高度重视、规范使用Bdq［ 23, 24, 25, 26, 27］ 。QTc间期延长是Bdq治疗过程中值得关注的不良反应。有研究显示，Bdq引起QTc间期延长最高值是在治疗第3个月，与基础值相比平均延长34.06 ms，有15.2%（16/105）患者QTc间期>500 ms需要停用Bdq，其中仅有6.7%（7/105）需要永久性停用［ 28］ 。另有研究显示，Bdq与Dlm合用不明显延长QTc间期［ 29］ ，而Bdq与氯法齐明（clofazimine，Cfz）合用是QTc间期延长的主要原因［ 30］ ，Cfz引起的QTc间期延长问题应引起临床高度关注［ 31］ 。高龄、低体质量指数、低钙血症更容易导致QT间期延长，对于这类患者应密切监测心电图变化［ 32］ 。目前较为一致的意见是，在出现QTc间期>500 ms时需要停用可引起QTc间期延长的药物，尤其是重度QTc间期延长（QTc间期>500 ms伴较基线增幅≥60 ms）时应立即停药，待QTc间期恢复到500 ms以下时根据患者具体情况可谨慎再次加用［ 33］ 。停药后如果再次应用Bdq时，是使用负荷剂量（即400 m/d）还是接着使用间歇维持剂量目前尚未有确切的结论。有研究认为，对于中断治疗不足2周者，不需要重新给予负荷剂量；对于中断时间在2周~1个月、1个月~1年、1年以上时，建议分别给予3 d、1周、2周的负荷剂量［ 34］ 。也有学者建议，当中断发生在治疗第3~72周且停药不超过6周时，需要给予2周200 mg/d的负荷剂量；若停药超过8周，则需要给予2周400 mg/d的负荷剂量［ 35］ 。目前，我国在这方面的研究报道罕见，需要开展基础与临床研究并积累更多的经验，从实际情况来看，以上2种推荐都可供国内同道借鉴与参考。关于Bdq在儿童耐药结核病方面的应用，WHO曾推荐用于6岁以上的儿童，根据近年来的最新研究结果，2022年WHO建议6岁以下的儿童也可使用Bdq［ 20］ 。 随着抗结核新药的开发与临床应用，研制疗程更短、高效且安全的MDR/RR-TB化学治疗方案是近年来国内外研究的热点。 2022年5月，WHO根据近年来的最新研究结果发布了《耐药结核病治疗关键变化快速通讯》［ 36］ ，推荐了4套MDR/RR-TB短程治疗方案，包括2个9个月全程口服方案，方案一：4~6 Bdq-Lfx（Mfx）-Eto-Cfz-Z-Hhigh -E/5Lfx（Mfx）-Cfz-Z-E（注：Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Eto：乙硫异烟胺；Z：吡嗪酰胺；Hhigh ：高剂量异烟肼；E：乙胺丁醇；数字代表时间：月；下同），方案二：4~6 Bdq-Lfx（Mfx）-Lzd-Cfz-Z-Hhigh -E/5Lfx（Mfx）-Cfz-Z-E；以及2个6个月全程口服方案，方案一：6 Bdq-Pa-Lzd，6 Bdq-Pa-Lzd-Mfx。但这些方案是否适合于中国人群尚需进行临床验证，另外，开发研制适合中国国情的耐药结核病短程治疗方案更是当务之急的首要任务。 Bdq是治疗 MDR/RR-TB的核心药物。为比较含Bdq全程口服9~12个月短程方案（Bdq组）和含注射剂9~12个月短程方案（注射剂组）治疗RR-TB患者的治疗效果，Ndjeka等［ 37］ 研究发现，Bdq组（688例）中有1%（4/688）患者治疗失败或复发，6%（44/688）患者失访，24%（162/688）死亡，注射剂组（699例）的以上指标分别为2%（17/699）、12%（87/688）和28%（199/688），Bdq组优于注射剂组。Bdq组治疗成功率为70%，高于注射组（57%），失访率（6%）也低于注射剂组（12%）。也有研究结果显示，含Bdq 6个月全口服短程方案治疗MDR/RR-TB患者治疗成功率达75%（33/44），高于含注射剂长程方案（69.8%，30/43）。同时，Bdq 6个月全口服短程方案因不良反应中断治疗率（32.1%，17/56）低于含注射剂长程方案（56.4%，31/55）［ 38］ 。这些研究结果表明，含Bdq 6个月全程口服和含Bdq全程口服9~12个月短程方案具有高效、安全等特点，即使为耐氟喹诺酮类药物的MDR/RR-TB也能获得较为满意的临床疗效［ 39］ 。 Bdq和Dlm是作用机制不同的两种抗结核新药，但两者均可引起QT间期延长，因此，这两种药物是否能同时使用一直是困扰广大临床医生的难题。当同时用于治疗MDR/RR-TB时，可能存在较低的风险收益比。1项包括16个国家的多中心前瞻性观察性研究结果显示，使用含Bdq和Dlm方案的2 296例MDR/RR-TB患者中，最常见的不良反应为周围神经炎（26.4%），其次为电解质紊乱（26.0%）和听力下降（13.2%），而这些不良反应主要与注射剂及Lzd有关。QT间期延长的发生率仅为2.7%［ 29］ 。来自1项14个国家的队列分析显示，含Bdq和Dlm全程口服短程方案治疗MDR-TB获得了78.2%（358/458）的治疗成功率。常见不良反应为周围神经炎和电解质紊乱，QT间期延长的发生率仅为1.5%［ 40］ 。也有研究发现，含Bdq和（或）Dlm全程口服短程方案治疗MDR-TB的痰培养阴转率（83.8%，526/625）与含注射剂方案相仿（85.5%，425/497）［ 41］ 。这些研究结果充分表明，Bdq和Dlm同时使用可提高疗效，同时不会延长QT间期，建议对于存在氟喹诺酮类药物或 Lzd耐药以及因各种原因选药困难的MDR/RR-TB患者可优先选择同时应用这两种药物以组成有效的治疗方案。 对于氟喹诺酮类药物或二线注射类药物耐药的MDR-TB患者有时难以组成有效的治疗方案。来自印度的1项研究显示，含Bdq-Dlm-Lzd全程口服6~9个月短程方案治疗153例氟喹诺酮类药物或二线注射类药物耐药的MDR-TB患者，91%（139/153）患者结局良好；9%（14/153）出现不良结局，包括死亡4例、更改方案7例、细菌学未转阴2例、中断治疗1例。治疗过程中，52%（85/153）患者出现骨髓抑制，42%（69/153）患者报告周围神经病变，QTc间期无一例超过500 ms［ 42］ 。南非1项研究表明，含Bdq-Dlm-Lzd全口服短程方案可明显降低RR-TB患者的病死率［ 43］ 。Bdq、Dlm和Lzd是目前在我国上市的仅有3种抗结核新药，也是对结核分枝杆菌及耐药菌具有杀菌作用的药物，至今耐药率还很低，尽管WHO指南将Dlm列为C组药物，但对于难治性或高度耐药的MDR/RR-TB时推荐使用。 目前，Pa只用于含Bdq、Pa、Lzd组成的6个月BPaL（注：B：Bdq；L：Lzd）方案中，治疗无法组成有效治疗方案的MDR-TB、前广泛耐药（pre-extensively drug-resistant tuberculosis，pre-XDR-TB）和广泛耐药结核病（extensive drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）取得了满意的临床疗效，而且治疗费用大幅度减少［ 44, 45, 46］ 。然而，由于该方案Lzd使用的剂量为1 200 mg/d，不少患者往往由于不良反应不能坚持治疗。为探讨BPaL方案中Lzd的最适剂量，Conradie等［ 47］ 在BPaL方案中采用不同剂量、不同疗程的Lzd治疗pre-XDR-TB和XDR-TB患者。结果显示，Lzd 1 200 mg/d治疗26周组、1 200 mg/d治疗9周组、600 mg/d治疗26周组、600 mg/d治疗9周组的治疗成功率分别为93%、89%、91%、84%；周围神经炎的发生率分别为38%、24%、24%、13%；骨髓抑制的发生率分别为22%、15%、2%、7%；Lzd改变剂量率分别为51%、30%，13%和13%。Lzd 1 200 mg/d治疗26周组有4例出现视神经炎。作者认为，Lzd 600 mg/d治疗26周风险/效益比最佳。这样的结果与前述关于Lzd的剂量研究是一致的。当然，这种BPaL组合固定方案有其利弊，而对BPaL方案进行补充与完善将会是今后的研究方向［ 48］ 。 综上所述，一些尚在临床试验中的抗结核新药具有良好的安全性、药效学及药动学指标。Bdq、Lzd、Dlm、Pa等已上市药物选择合理剂量具有高效、不良反应小等优点。以新药为核心药物组成的多个全程口服方案也取得了满意的临床疗效，安全性也比较好。从目前研究的情况来看，全程口服短程方案是目前以及今后MDR/RR-TB治疗的趋势。然而，至今我国还没有关于全程口服短程方案的研究报道。WHO推荐及国际上研究的这些方案是否适合于中国人群尚需进行大样本的临床验证，另外，开发研制适合中国国情的安全且高效的全程口短程方案更是迫在眉睫的首要任务。 参考文献（略）
利福平耐药的结核不死的癌症 耐药利福平诊疗方案 利福平耐药结核的治疗方案
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