《Unlocking the potential of agonist antibodies for treating cancer using antibodyengineering》作者：Harkamal S. Jhajj, 1,5 Timon S. Lwo,1,5 Emily L. Yao,2,5 and Peter M. Tessier
文章亮点
激活T细胞上肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的激动性抗体正被广泛用于癌症治疗。然而，临床转化受到安全性和有效性差的阻碍。TNFRs的簇（clustering）是介导强效受体激活的关键，而二价抗体介导细胞表面受体簇的能力有限。因此，需要采用抗体工程方法来改善某些特性(即多价和/或双表位靶向)，以增强受体簇和激动剂功能。在临床前研究和临床试验中，除了抗原结合片段(Fab)工程外，抗体亚型选择和改善Fcγ受体相互作用对改善抗肿瘤免疫也有影响。
针对免疫检查点的激动性抗体是一类重要的新兴抗癌疗法，如肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族中的激动剂抗体，由于其调节免疫细胞活性的能力，特别适用于治疗癌症。
尽管它们具有潜力，但迄今为止，它们的临床效用有限，迫切需要进一步的抗体优化来提高它们的治疗潜力。
在这里，我们讨论了通过优化抗体激动剂的效价、对不同受体(如双特异性抗体)和表位(如双表位或双异位抗体)的特异性以及Fc对Fcγ受体的亲和性(FcγRs)来提高抗体激动剂活性的关键抗体工程方法。这些强大的方法正在被用于开发具有更高疗效和安全性的下一代癌症免疫疗法。
优化激动性抗体特性，最大限度地发挥治疗潜力
在过去十年中，治疗性抗体在治疗癌症、自身免疫性疾病和炎症性疾病等许多疾病方面出现了指数级增长。
这些分子具有吸引人的生物物理特性，如高特异性、亲和力和溶解度，这对它们的成功至关重要。
美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了100多种抗体药物，占每年新药批准的五分之一。
例如，针对免疫检查点抑制剂，如程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的拮抗剂抗体已显示出在癌症治疗中的前景，其中一些已获得FDA的批准。
激活免疫受体的激动剂抗体一直是许多正在进行的临床试验的主题，尽管其在介导抗肿瘤免疫方面很重要，但仍面临着低疗效和脱靶效应等主要障碍。因此，在开发有效的癌症免疫疗法时，需要进一步优化方法来应对这些挑战。
TNFR超家族是一系列非免疫和免疫功能的主要参与者，如细胞分化和增殖。
这组多样的受体至少由29个成员组成，其中包括OX40、CD40、CD137、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)和DR5，已被证明在癌症治疗中发挥着重要作用。
这些TNFRs在不同类型的免疫细胞和癌细胞上的表达谱是不同的。
特异性靶向OX40、CD137、GITR受体的抗体主要靶向T细胞亚型并介导其激活，而特异性靶向DR5的抗体主要靶向肿瘤细胞并诱导细胞凋亡。
CD40特异性抗体同时靶向免疫细胞和癌细胞，介导抗原呈递细胞(APCs)和T细胞的激活，以及对癌细胞的直接细胞毒性作用。
在临床前和临床试验中，几种肿瘤坏死因子特异性激动剂抗体已显示出对癌症的有效T细胞介导免疫。然而，该等抗体的发展受到与激活免疫调节受体有关的众多复杂因素的阻碍。值得注意的是，传统的二价抗体介导高阶受体簇的能力有限，而高阶受体簇是强受体激活的关键。虽然受体簇可以通过Fcγ受体(Fcγ r)介导的交联实现，但很少有证据表明临床相关抗体能够在体内实现足够的交联用于治疗。不同免疫细胞上不同水平的FcγR表达进一步加剧了这一问题，导致了广泛的受体激动作用。因此，依赖FcγR-介导的交联仍然是临床成功的主要药理学障碍。
最后，关键的激动剂抗体特性包括表位、价效性、特异性、Fc介导的相互作用和亚型，所有这些都必须在开发有效的激动剂治疗时被严格考虑(图1)。在这篇综述中，我们强调了用于TNFRs的激动剂抗体开发的最新进展，如OX40、CD40、CD137、GITR和死亡受体5 (DR5)，以指导它们的开发和临床使用的优化。
图1所示。利用抗体工程方法优化激动剂活性用于相关治疗应用综述。
激动剂活性可以通过工程Fab, 铰链区域和Fc区域来优化，以强化受体簇和激活作用。
