21世纪经济报道记者 朱萍 北京报道 2022年正值二甲双胍面世百年。近日，解放军总医院内分泌科主任母义明教授向21世纪经济报道记者透露，2022版《二甲双胍临床应用专家共识》正在启动更新。二甲双胍在我国已有近30年临床应用经验。2014年版共识的问世和2016年版、2018年版共识的更新，为我国临床医生正确认识、合理使用二甲双胍提供了重要的学术参考。
回顾二甲双胍的百年历程，可以发现在其早期时期因受胰岛素冲击，在较长一段时间内甚至被“雪藏”。1957年，法国科学家首次将二甲双胍应用于临床治疗糖尿病，默克推动其商业化并制成二甲双胍片剂在法国上市，二甲双胍首次被批准用于单纯饮食控制无效的2型糖尿病患者，成为了2型糖尿患者的首选治疗方案。此后近20年间，默克推动二甲双胍片剂登陆欧洲、美洲等多个国家，并于1995年将原研药品引入中国。
值得注意的是，目前胰岛素新研究发现与临床进展，对糖尿病治疗尤其是减重方面效果显著，胰岛素是否会再次替代二甲双胍？对此，母义明向21世纪经济报道记者指出，2005年至今，二甲双胍在国内外指南和共识中地位不断加强，从强化降糖，个体化降糖、多因素干预、再到如今的稳态降糖，二甲双胍起到的是基石作用，至今仍是与生活方式并列作为治疗2型糖尿病的一线首选治疗方案。
“近年来二甲双胍的研究也是层出不穷，除了降低血糖，它还有潜在的抵抗糖尿病所引起的多种癌症的效果等；对于健康人群，二甲双胍也很可能有抵抗衰老、延长寿命的作用。clinicaltrials.gov网站显示已有二甲双胍临床研究2500项，新研究不断涌现，不断焕发新的生机。” 母义明指出。
两次“雪藏”
早在中世纪，欧洲大陆流行着一种民间偏方：用法国紫丁香（山羊豆）的牧草可以改善糖尿病患者的多尿症状，最初用于瘟疫流行期间，促进发汗以及哺乳动物的催乳。
科学家们发现，山羊吃了这种牧草后虽然产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。受此启发，科学家们从山羊豆中提取出山羊豆碱，经过研究发现其具有明显的治疗糖尿病的作用，这就是二甲双胍最早的雏形。
1922年，剑桥大学三一学院的爱尔兰科学家Werner和Bell合成出二甲双胍化合物。
随后，苯乙双胍、二甲双胍、丁双胍等胍类的兄弟相继“出生”。但同时，胰岛素诞生了，并夺走了二甲双胍的光芒，成为彼时人们眼中解决糖尿病问题的终极法宝。
胰岛素是人体内唯一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。
这也使得二甲双胍在上个世纪30年代被“雪藏”。
不过，随着对胰岛素的不断研究，问题也不断显现：严重低血糖发生率高、导致体重增加、使用不便等。第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。
二甲双胍被学者Garcia尝试用于治疗流感，发现其能够降低患者血糖且未引起其他不良反应。1956年，法国糖尿病学家Jean Sterne受此启发，重新评估了过去几十年基于胍类物质的降糖研究，最终发现二甲双胍毒性最低，而且也有较好的降糖效果，Jean Sterne首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为“Glucophage”意为葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”，一直沿用至今。
1957年，Jean Sterne发表了关于二甲双胍的研究论文，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文也得到发表。
20世纪50年代，默克推动二甲双胍商业化并制成片剂在法国上市，首次被批准用于单纯饮食控制无效的2型糖尿病患者。
不过，在二甲双胍法国上市之际，苯乙双胍在美国上市，丁双胍则在德国上市。
由于苯乙双胍降糖作用比二甲双胍还强大，彼时风头更甚。但在1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”研究结果提示，苯乙双胍可增加人体乳酸酸中毒风险，导致苯乙双胍和丁双胍在上世纪70年代完全退市。
身在同一家族的二甲双胍受到牵连也被建议退市，再次被埋没。
随后陆续进行的研究发现，二甲双胍因为分子结构不同，不会抑制乳酸释放和氧化，其可能导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于苯乙双胍、丁双胍“两兄弟”，被评定为安全药物。
美国FDA认可关于二甲双胍的大量实验安全证据后，于1994年批准二甲双胍上市。1995年，默克二甲双胍产品在中国和美国同步上市，并且成为全球使用最广泛的降糖药品牌。
“开挂”的二甲双胍
实际上，二甲双胍获得美国FDA认可并非一朝一夕的易事。
1977年，在糖尿病药物研究史上具有里程碑地位的英国前瞻性研究UKPDS正式启动。这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访10年，总共历时30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。
一波好几折的二甲双胍，终于获得了各种糖尿病治疗指南的一线推荐。如2010年版《中国人II型糖尿病防治指南》指出“如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应该开始药物治疗。II型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍”；2012年版《美国糖尿病学会指南》中推荐：所有II型糖尿病患者一旦诊断明确，则应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍。
二甲双胍的研究也是一路开挂，具有抗癌、抗衰老、延长寿命等作用。
如2018年《PCOS中国诊疗指南》将二甲双胍用于多囊卵巢综合征伴IR患者及多囊卵巢综合征不孕伴枸橼酸氯米芬（CC）抵抗患者促性腺激素促排卵前的预治疗。目前二甲双胍已成为临床上治疗多囊卵巢综合征的常用处方药。
与此同时，二甲双胍还被发现有抗癌作用。
2014年，Whitehead研究所科学家找到了线粒体的一个主要途径，这途径能帮助癌细胞在低葡萄糖环境下生存。通过发现肿瘤细胞此途径的缺陷或葡萄糖利用能力的受损，从而能预测肿瘤对抗糖尿病药物的敏感性，这项研究工作在线发表在《自然》（Nature）杂志上。
2020年，中山大学中山医学院高国全等分析了数千名晚期肠癌患者的治疗数据发现，在携带KRAS突变的晚期肠癌患者中，与使用其他类型降糖药患者相比，服用二甲双胍降糖的肠癌患者总生存时间延长37.8个月。在不携带KRAS突变的肠癌患者中，未观察到二甲双胍的保护作用。KRAS突变可导致二甲双胍在癌细胞中大量积累，最终抑制癌细胞的增殖。（Proc Natl Acad Sci U S A. 2020; 117: 13012-13022. doi: 10.1073/pnas.1918845117.）研究者正在中山大学肿瘤防治中心开展前瞻性临床试验，探讨二甲双胍治疗携带KRAS突变晚期肠癌患者的疗效。
此外，二甲双胍也被发现有抗衰老作用。
早在2016年FDA就同意开展世界首次抗衰老药物二甲双胍（即临床上用于治疗糖尿病的药物盐酸二甲双胍）临床试验；2019年，国际性科技期刊《自然》（Nature）官网刊发一篇重磅新闻称，美国加州的一项小型临床研究首次表明，逆转人体表观遗传时钟是可能的。在过去一年的时间里，9名健康志愿者服用了生长激素和两种糖尿病药物的混合物，其中就包括二甲双胍，通过分析一个人基因组上的标记来衡量，他们的生物年龄平均下降了2.5年。虽然这个研究是一项小型临床研究，但首次证实了生物学年龄是可以逆转的，并且，本次试验结果是通过人实验获得。
重新定位二甲双胍
虽然二甲双胍历经“坎坷”，但也不断有“惊喜”。
母义明向21世纪经济报道记者指出，毫不夸张地说，二甲双胍是一个到目前为止在糖尿病口服药领域里使用最多的一个药，没有之一，尤其是针对2型糖尿病，现在依然是2型糖尿病治疗的一线用药、首选用药，直到现在也没有变，在正规的大的指南尤其是在中国的指南是没有变的。“我们曾经在2014年首次在国内发了一个二甲双胍用药的专家指导共识——《二甲双胍临床应用专家共识》，2016年、2018年分别重新修订，今年已经时隔4年了又重新修订。”
为什么要去修改呢？
母义明解释称，因为每个药从研发到上市都是在不断地被了解，尤其它的作用机制和临床疗效一直在被探讨，有的药可能100年后才发现新的作用。“二甲双胍是很经典的，它真正比较重要的作用机制在20年前左右才开始发现的。它到底是怎么作用的、机制如何，以前并不清楚。”
“当下，糖尿病治疗领域治疗理念等一直在更新，从过去的控制血糖，到后来的个体化治疗、全面管理、综合管理等；另外还包括GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂等新药上市，而且这些新药上市后还做了很多临床研究；而二甲双胍上市直到大约十多年前还没有强制要求做心血管的安全性临床，但是到后来是需要强制做。在这种情况下，我们对糖尿病治疗的认识又发生了改变，现在我们以临床结局为比较重要的（标准）。” 母义明指出。
临床结局什么概念？死亡率能否下降，心梗、脑梗、肾脏功能减退等并发症能否下降？在母义明看来，这些都是比较重要的节点。“治疗糖尿病的目标是为了延长寿命、改变患者的生活质量，并非仅为了降血糖。在此情况下，很多专家或者学者就对这个指南中的药物的使用提出了一定的挑战，如谁作为一线，或二线首选谁与谁组合等。”
与此同时，二甲双胍的剂型也在发生改变，如由过去的普通片剂到肠溶二甲双胍再到二甲双胍缓释片等。不同剂型的二甲双胍主要区别在于给药后溶出释放方式不同，普通片剂在胃内崩解释放；肠溶片和胶囊在肠道崩解释放；缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢溶出、释放。与其他剂型相比，缓释片释放慢，与普通片相比效果更稳定，所以对胃肠道反应（包括恶心呕吐，肠胃不适和腹泻）产生的副作用更少，具有更好的胃肠道耐受性，可提高患者的用药依从性。
另外，母义明还指出，现在的治疗趋势是药会用得越来越简单，服药次数越来越少，还有像二甲双胍与其他药组合的固定复方制剂也陆续上市，其中，二甲双胍+恩格列净片现在都进医保了。“二甲双胍加上别的药互补，正作用增强了，副作用减少了，所以在这种情况下，我们是有必要去重新定位它、认识它的。”
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