慢性伤口，是指在 8-12 周内都无法自行恢复至正常功能的解剖型伤口。据报道，为了治疗由于慢性伤口所带来的并发症，全球每年耗费将近 250 亿美元。
临床上，病人往往由于多种身体慢性基础疾病，导致伤口无法最终自然愈合，只能长期忍受无法愈合的慢性伤口带来的组织感染、功能障碍，严重时甚至会因并发症致死或致残。
目前，尽管有一些其他方案来干预伤口愈合，比如引入生长因子、细胞外基质。但是这些方法都是被动的，并不会主动应对组织环境的变化。
近日，斯坦福大学团队开发出一种集成无线传感和刺激的智能创可贴，系统性地展示了其在多种慢性伤口管理和组织再生中的应用，并对电击加速愈合背后的分子生物学机理进行了研究。
（来源：Nature Biotechnology）
相关论文以《带有集成传感器和刺激器的无线、闭环、智能绷带，用于高级伤口护理和加速愈合》（Wireless, closed-loop, smart bandage with integrated sensors and stimulators for advanced wound care and accelerated healing）为题发表在Nature Biotechnology 上 [1]。
蒋圆闻、阿尔泰姆·托洛丘克（Artem A. Trotsyuk）、牛思淼是共同一作，斯坦福大学医学院教授杰弗里·C·古特纳（Geoffrey C. Gurtner）、美国国家工程院院士&美国艺术与科学院院士&斯坦福大学大学化学工程、材料科学和工程教授鲍哲南担任共同通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Nature Biotechnology）
图 | 从左至右：杰弗里·C·古特纳、鲍哲南（来源：资料图）
蒋圆闻和牛思淼表示：“第一位审稿人认为，此次工作涉及的多学科交叉的广度非常令人震撼，是可穿戴医疗设备的一个重要进展。并且认为我们结合单细胞测序技术，对于电击后皮肤组织的转录组学研究，是全文中最有创新性的部分。第三位审稿人也认为，我们对于电击治疗的分子学机制的研究也有着巨大价值。”
图 | 从左至右：蒋圆闻、牛思淼（来源：资料图）
据介绍，该团队一直专注于寻找柔性可穿戴电子设备在生物医疗领域的新应用，在课题开始前就一直在探索疾病管理领域的潜在合作方向。
慢性伤口愈合，是一个最近兴起的新方向。但是，由于此前研究很少能真正把电路系统、生物界面和医疗应用完整地结合起来，导致领域内依然缺乏令人满意的进展。
因此，在课题开始之前，鲍哲南团队计划寻找一支专业的医疗合作团队，并且要结合团队成员的材料背景和电路背景，去打造具有高度创新性的设计方案、以及完整的应用场景。
“后来，我们找到了斯坦福大学医学院 Gurtner 教授课题组，他也是斯坦福大学伤口管理中心的创始主任，拥有多年临床经验和深厚的生物背景。”研究人员表示。
基于多学科交叉团队的背景，他们提出了各自的目标。在电路设计上，鲍哲南团队需要设计小面积的柔性电路板，并得同时集成伤口传感和治疗功能，以及通过伤口传感状态来指导治疗，从而实现闭环控制。
在生物界面上，由于伤口自身的娇弱特性，因此需要设计出具有可逆皮肤粘性的低阻抗界面电极，让设备在工作时可以保持高度的粘性，从而实现稳定的信号收集和能量传输。
并且，在伤口愈合后要能易于剥离，从而解决现有医用粘胶在撕下皮肤时，由于应力过大导致的二次伤口损伤的痛点。
在医疗应用上，则需在临床相关的多个疾病模型中，展示器件的效果、以及对治疗机理进行研究。
期间，课题组的主要挑战包括：
- 如何在有限的尺寸下集成所有需要的电子器件，并且在动物体上保持稳定高效的工作；
- 如何让皮肤电极同时兼顾可逆组织粘性、低界面阻抗、高强度、以及高生物相容性；
- 如何解决基于离子型引发剂的传统水凝胶化学、与基于水分散胶体的导电高分子之间无法相容的问题。
蒋圆闻和牛思淼说：“除了科学问题本身，如何与背景非常不同的医学团队保持有效的沟通，对我们也是一个挑战。加上疫情的考验，整个课题耗时近三年才最终结题，好在最终审稿阶段还算比较顺利。”
一开始在探索可逆组织粘性时，课题组的思维主要局限在传统的化学方式上，即通过引入断键反应来让粘胶脱离皮肤。
然而，在伤口这一娇嫩体系中，引入额外的化合物溶液会引起巨大的免疫反应，在实际应用中很难实现临床转化。
在这个问题上，该团队摸索了很久。而最终设计的可逆粘性凝胶，是基于聚（N-异丙基丙烯酰胺）骨架的可逆温控相变。实际上，这一思路起源于研究人员和实验室其他成员的随机聊天。
虽然聚（N-异丙基丙烯酰胺）的温控相变，是高分子物理中广为人知的性质。但是，对于其在组织粘性中的表现，之前并没有过报道。
而在本研究中，课题组也只是抱着试一试的心态进行了尝试，尽管相变点并不是体温附近，但是没想到一开始的预实验，就显示了良好的温控粘性。
接着，针对这一现象的背后原理，他们进一步调整了亲水/疏水嵌段的比例，从而实现了理想的工作温度。
论文中，研究人员也展示了这一新型生物电子界面在正常人体体温时（37℃），巨有极大的皮肤粘性，可以保持长期稳定的电极接触。
而在略微提升的温度下（40℃），该凝胶则会完全丧失粘性，可以被轻松得从皮肤上取下，而不会引入任何额外的张力。
（来源：Nature Biotechnology）
在多个临床前动物模型中（整皮切除、烧伤、糖尿病伤口、细菌感染等），该团队展示了轻薄的智能创可贴可以稳定得附着在小鼠皮肤表面，而不会影响其正常运动。
同时，无线传感器可以持续检测皮肤的生理学状态（阻抗和温度），并且可以控制发送电学刺激信号来促进伤口愈合、新血管形成、和皮肤组织再生。与对照组相比，治疗组愈合速度快约 25%，真皮重塑增强约 50%。
在有伤口感染情况时，阻抗和温度传感器可以在临床上肉眼可见的症状出现前就定量判定感染情况，并且自动开始电击治疗杀菌，以闭环控制方式避免伤口感染后的复杂情况。
（来源：Nature Biotechnology）
最后，为了理解前面所观察到的伤口加速愈合背后的分子机制，研究人员利用单细胞测序技术对治疗后的伤口组织进行了深入的研究。
值得一提的是，由于智能创可贴的轻薄无线特征，该团队得以使用复杂的连体共生模型来观察电击过程对于以往很难研究的、在血液中循环的免疫细胞的影响。
在分析单细胞测序结果后，课题组发现在所有免疫细胞中，巨噬细胞在电击情况下，有最多种基因出现了统计学显著的表达差异。
在电击治疗组中，研究人员也找到了一系列会促进组织再生的基因的上表达，尤其是关于激活 M2 巨噬细胞的标志物。
通过流式细胞仪和免疫荧光染色，作者进一步在蛋白表达层面确认了电击对 M2 巨噬细胞的激活作用，从而揭示了电击治疗对促进伤口愈合和组织再生的积极作用。
（来源：Nature Biotechnology）
此次工作主要是基于临床前动物模型的研究，为了能在慢性伤口病人上实现真正的临床应用，还需进一步考虑如何降低器件加工成本、材料的长期储存、继续提高生物相容性等问题。
此外，除了论文中使用的阻抗和温度传感器外，研究人员也考虑进一步集成更多的设备来感应伤口的代谢物、生物标志物、pH 等信息，从而在人体上得到多维度的数据集，最终目标是可以结合先进的算法，更准确地评估和预测伤口的愈合情况，并调整治疗方案。
可以说，这一系列工作本身的出发点就是医疗应用，后续课题组也会专注于下一步的临床转化，目标是在慢性伤口病人上取得临床应用级别的进展。
参考资料：
1.Jiang, Y., Trotsyuk, A.A., Niu, S.et al. Wireless, closed-loop, smart bandage with integrated sensors and stimulators for advanced wound care and accelerated healing. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01528-3
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